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代理簽署的知情同意書(shū)無(wú)法保護(hù)受試者的知情同意權(quán)

知情同意原則是涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究必須遵循的重要原則之一。該原則是指“尊重和保障受試者是否參加研究的自主決定權(quán)，嚴(yán)格履行知情同意程序，防止使用欺騙、利誘、脅迫等手段使受試者同意參加研究，允許受試者在任何階段無(wú)條件退出研究[3]?！敝橥獾倪^(guò)程分為三部分：研究者完全告知、受試者充分理解、受試者自主決定。在臨床研究中，由于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的特殊性，知情同意過(guò)程也隨之遇到一些特殊的倫理問(wèn)題，值得大家關(guān)注。

案例：在驗(yàn)證某記憶合金肋骨環(huán)抱接骨器安全性和有效性的臨床試驗(yàn)中，臨床試驗(yàn)方案要求受試者本人簽署知情同意書(shū)。但在知情同意書(shū)的實(shí)際簽署過(guò)程中，大量出現(xiàn)家屬作為法定代理人代受試者簽署的情況，理由諸如“右手輸液”、“病情限”、“右肩關(guān)節(jié)損傷”、“手部受傷”、“不識(shí)字”、“不會(huì)寫(xiě)字” 等。

案例分析：該記憶合金肋骨環(huán)抱接骨器屬于植入類、風(fēng)險(xiǎn)較大的第三類醫(yī)療器械。參與此臨床試驗(yàn)的受試者為多發(fā)肋骨骨折，需要在全麻下行多發(fā)肋骨骨折切開(kāi)復(fù)位內(nèi)固定術(shù)的患者。術(shù)前，常規(guī)情況下，醫(yī)生告知病情和診療方案后，患者需要簽署手術(shù)知情同意書(shū)、知情委托書(shū)、輸血同意書(shū)等書(shū)面文件。一些醫(yī)院的手術(shù)知情同意書(shū)簽署欄分為三部分：術(shù)者（或一助）醫(yī)師簽名，患者簽名和其家屬或關(guān)系人簽名。在醫(yī)院進(jìn)行手術(shù)的患者，一般都由家屬全程陪同，從住院手續(xù)的辦理，到手術(shù)知情同意書(shū)的簽署，家屬被大大小小的各種書(shū)面文件所圍繞，家屬簽字成為“常態(tài)化”和“習(xí)慣化”。在這種“慣性”的自然作用下，常常出現(xiàn)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的知情同意書(shū)也“習(xí)慣性”地由家屬代簽的情況。

臨床試驗(yàn)和常規(guī)臨床診療的本質(zhì)是不同的，臨床試驗(yàn)重在關(guān)注未注冊(cè)上市的醫(yī)療器械的有效性和安全性，而常規(guī)臨床診療是專為治愈患者病情的?；颊呤欠褚蔀槟稠?xiàng)臨床試驗(yàn)的受試者是完全自愿的，尊重受試者本人的意愿是參加臨床試驗(yàn)的基本前提。在臨床試驗(yàn)中，“知情同意，是指向受試者告知臨床試驗(yàn)的各方面情況后，受試者確認(rèn)自愿參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過(guò)程，應(yīng)當(dāng)以簽名和注明日期的知情同意書(shū)作為證明文件[2]?！痹谡麄€(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中，受試者始終是最重要的主體，受試者本人需要在研究者完全告知臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況后，充分理解并自主做出決定。如果知情同意書(shū)上，僅有家屬作為法定代理人的簽字，缺失代簽理由，或理由不充分不合理（如上文所述），那么，我們會(huì)質(zhì)疑，受試者本人是否了解此臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況？受試者本人是否自愿參加？家屬是否征求過(guò)本人的意愿？家屬是否是在眾多繁雜的臨床治療文件中草草簽字？顯而易見(jiàn)，受試者的知情權(quán)和同意權(quán)遭受了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

關(guān)于法定代理人簽字，我國(guó)相關(guān)部門(mén)規(guī)章規(guī)定，“對(duì)無(wú)行為能力、限制行為能力人的受試者，項(xiàng)目研究者應(yīng)當(dāng)獲得其監(jiān)護(hù)人或者法定代理人的書(shū)面知情同意[3]。”顯然，在此臨床試驗(yàn)中，由于外傷或教育程度受限而導(dǎo)至無(wú)法書(shū)面簽署知情同意書(shū)的受試者，不屬于法規(guī)規(guī)定的可以代簽的情況。此案例中的受試者都是完全民事行為能力人，具有正常的理解能力。有些受試者因病、因傷，手活動(dòng)能力受限而家屬代簽；有些受試者因文化水平低而無(wú)法閱讀知情同意書(shū)，亦不會(huì)寫(xiě)字，但他們都能夠聽(tīng)懂理解相關(guān)告知內(nèi)容，因此，他們有正常的知情同意能力。臨床試驗(yàn)必須獲得他們本人的同意。

此案例中的受試者知情同意可依據(jù)《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》（2016）第四章第三十二條實(shí)施操作，“項(xiàng)目研究者開(kāi)展研究，應(yīng)當(dāng)獲得受試者自愿簽署的知情同意書(shū)；受試者不能以書(shū)面方式表示同意時(shí)，項(xiàng)目研究者應(yīng)當(dāng)獲得其口頭知情同意，并提交過(guò)程記錄和證明材料[3]?！痹诖饲樾蜗?，研究者應(yīng)將研究項(xiàng)目對(duì)受試者進(jìn)行充分解釋和告知，得到受試者理解并同意，以恰當(dāng)?shù)男问剑ㄤ浺?、錄像、手印等）獲取受試者表示同意的證明材料。此案例的啟示在于要有效區(qū)分“不能或受限制知情同意”和“不能以書(shū)面方式表示同意”的區(qū)別，前者可由法定代理人簽字，后者必須有受試者本人的理解與同意，此為保護(hù)受試者知情同意權(quán)的正當(dāng)程序。

不合理的臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)類型增加了受試者的傷害

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類型有平行對(duì)照設(shè)計(jì)、配對(duì)設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、單組設(shè)計(jì)等。其中，隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照設(shè)計(jì)是被優(yōu)先考慮的設(shè)計(jì)類型，可提供高級(jí)的科學(xué)證據(jù)。配對(duì)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)主要有兩種用途，一是評(píng)價(jià)治療類器械的局部效應(yīng)，但具有一定的局限性；二是評(píng)價(jià)診斷類器械的診斷準(zhǔn)確性。交叉設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)要求每位受試者先后在不同的時(shí)間接受兩種及以上治療或診斷，且前一階段治療或診斷對(duì)后一階段不產(chǎn)生殘留效應(yīng)。單組設(shè)計(jì)是將試驗(yàn)中主要療效指標(biāo)的結(jié)果與已有的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)試驗(yàn)器械的有效性和安全性，由于不是同期試驗(yàn)，試驗(yàn)存在的偏倚較多，需謹(jǐn)慎使用[4]。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型的選擇至關(guān)重要，是試驗(yàn)順利進(jìn)行的首要前提。在臨床試驗(yàn)中，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型選擇不當(dāng)而對(duì)受試者造成傷害的情況。

案例：一項(xiàng)關(guān)于驗(yàn)證某診斷用電生理導(dǎo)管有效性和安全性的臨床試驗(yàn)，采用隨機(jī)、自身對(duì)照、多中心的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為試驗(yàn)器械和對(duì)照器械心內(nèi)標(biāo)測(cè)一致性。該產(chǎn)品主要適用于診斷為嚴(yán)重心律失常，或用其他方法不能確診的持續(xù)性心律失常患者。按照入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選受試者，簽署知情同意書(shū)后，在同一受試者身上使用試驗(yàn)器械和對(duì)照器械，即將試驗(yàn)導(dǎo)管置入心臟內(nèi)不同位置，同步記錄各個(gè)部位的心內(nèi)電圖，進(jìn)行測(cè)量和分析，隨后將試驗(yàn)導(dǎo)管拔除，馬上再置入對(duì)照導(dǎo)管，比較兩次測(cè)量和分析的結(jié)果是否一致。

案例分析：此臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類型比較模糊，試驗(yàn)中的每位受試者雖然在同一位置接受了兩種不同器械的診斷，但由于時(shí)間不同步，故不是嚴(yán)格的配對(duì)設(shè)計(jì)。此項(xiàng)臨床試驗(yàn)采用自身對(duì)照設(shè)計(jì)，筆者認(rèn)為，置入試驗(yàn)導(dǎo)管，記錄心電信號(hào)并分析，再拔除試驗(yàn)導(dǎo)管，又置入對(duì)照導(dǎo)管（置入對(duì)照導(dǎo)管后，一般會(huì)在射頻消融術(shù)后拔除），再進(jìn)行記錄并分析。這種二次置入導(dǎo)管的方案設(shè)計(jì)無(wú)疑會(huì)加重受試者的創(chuàng)傷，這種方案設(shè)計(jì)損害了臨床試驗(yàn)中受試者的安全和權(quán)益。

使用診斷用電生理導(dǎo)管進(jìn)行臨床電生理檢查，屬于“侵入性”檢查，需要進(jìn)行麻醉、消毒和穿刺操作。腹股溝、頸胸部的皮膚仔細(xì)清洗后[5]，醫(yī)生在局麻下用Seldinger法穿刺血管[6]，一根或幾根電極導(dǎo)管（直徑2mm左右）沿靜脈送入，導(dǎo)管可探查到心臟不同部位的電脈沖或電活動(dòng)，以便記錄電信號(hào)，導(dǎo)管也被用于刺激心臟不同位置，以便通過(guò)誘發(fā)心律失常來(lái)確定心臟異?；顒?dòng)的確切部位。這種“侵入性”的檢查伴隨著一定的風(fēng)險(xiǎn)，一些患者的導(dǎo)管插入部位會(huì)出現(xiàn)不同程度的不適[7]，導(dǎo)管本身也可能產(chǎn)生生物相容性、化學(xué)、機(jī)械能、電能、熱能等方面的危害[8]。雖然發(fā)生率極低，但是電生理檢查也有可能發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥。在此臨床試驗(yàn)中，受試者要反復(fù)遭受因?qū)Ч苤萌?、操作程序、二次置入帶?lái)的侵入性損傷，同時(shí)也導(dǎo)至受試者暴露于輻射環(huán)境的時(shí)間加倍。

筆者認(rèn)為，可以轉(zhuǎn)化思路，改變?cè)囼?yàn)方案設(shè)計(jì)類型，減輕受試者創(chuàng)傷，有效保護(hù)受試者安全和權(quán)益。心臟電生理檢查，是心律失常介入性治療必不可少的檢查手段，是以整體心臟或心臟的一部分為對(duì)象，記錄心內(nèi)電圖、標(biāo)測(cè)心電圖和應(yīng)用各種特定的電脈沖刺激，借以診斷和研究心律失常的一種方法[9]。運(yùn)用此方法可以進(jìn)一步深入探究心律失常的發(fā)病機(jī)制，能夠?yàn)樯漕l消融手術(shù)方法的選擇以及消融部位的選擇提供有力依據(jù)[10]。一般在臨床中，醫(yī)生會(huì)將心臟電生理檢查和導(dǎo)管射頻消融這兩種操作一次性在導(dǎo)管室中完成。很少會(huì)有診斷為心律失常的患者只進(jìn)行電生理檢查的，一般進(jìn)行完電生理檢查后，會(huì)立即進(jìn)行射頻消融。因此，此臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可參照《心臟射頻消融導(dǎo)管產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[8]，采用隨機(jī)、平行對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，按照隨機(jī)分組的方法將受試者分入試驗(yàn)組和對(duì)照組，采用消融術(shù)后即刻成功率作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，術(shù)后1、3、6、12個(gè)月進(jìn)行隨訪觀察。相較于自身對(duì)照，在這種試驗(yàn)設(shè)計(jì)下，受試者只需接受一次導(dǎo)管置入，受試者所受的創(chuàng)傷會(huì)減輕。

操作問(wèn)題導(dǎo)至臨床試驗(yàn)無(wú)法進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)

有些醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)比較簡(jiǎn)略，對(duì)試驗(yàn)中的關(guān)鍵問(wèn)題沒(méi)有進(jìn)行詳細(xì)的描述和強(qiáng)調(diào)，如器械使用的具體數(shù)量等，由于方案的漏洞，申辦者可能會(huì)在試驗(yàn)操作過(guò)程中偷工減料，最終導(dǎo)至臨床試驗(yàn)無(wú)法進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)，置受試者于不科學(xué)的臨床試驗(yàn)當(dāng)中，有悖倫理。

案例：驗(yàn)證某記憶合金肋骨環(huán)抱接骨器安全性和有效性的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)方案要求在患者骨折的肋骨上使用試驗(yàn)用器械，但在操作過(guò)程中，申辦者只要求在一根骨折的肋骨上使用免費(fèi)的試驗(yàn)器械或?qū)φ掌餍?，在其余骨折的肋骨上均使用醫(yī)院常規(guī)的肋骨接骨器。臨床試驗(yàn)方案中設(shè)定的主要療效指標(biāo)為內(nèi)固定有效性（接骨器固定牢靠、無(wú)松動(dòng)、無(wú)斷裂、無(wú)橫向位移）和骨性愈合（X線片顯示骨痂通過(guò)骨折線，骨折線已消失或接近消失）。次要療效指標(biāo)為手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間、胸廓畸形恢復(fù)時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、胸痛和肺功能恢復(fù)情況、動(dòng)脈二氧化碳分壓（PaCO2）、動(dòng)脈氧分壓（PaO2）、吸入氧濃度（FIO2）。

案例分析：此臨床試驗(yàn)的次要療效指標(biāo)是綜合性的指標(biāo)，如果只在一根肋骨上做此肋骨接骨器的臨床試驗(yàn)，難以排除其他肋骨接骨器的作用，故無(wú)法判定試驗(yàn)用肋骨接骨器的確切療效。在這種情況下，試驗(yàn)的科學(xué)性受到質(zhì)疑，一個(gè)不科學(xué)的臨床試驗(yàn)一定不是倫理的，深陷其中的受試者白白承受其風(fēng)險(xiǎn)。

我們知道，一般傷情較輕的肋骨骨折，患者多采用保守治療，入組肋骨接骨器內(nèi)固定指征的受試者，多有胸廓多處肋骨骨折塌陷造成的明顯畸形，形成反常連枷胸，或骨折端移位特別明顯或多段粉粹性肋骨骨折，或胸壁有頑固性疼痛伴呼吸困難，有血?dú)庑氐膯渭冃岳吖枪钦邸７先虢M條件的受試者多為墜落傷、車禍傷、外力毆打傷等，受試者在很虛弱的情況下參加臨床試驗(yàn)，申辦者和研究者更要密切關(guān)注受試者的安全，時(shí)刻監(jiān)測(cè)受試者的傷情變化，將受試者的利益放在首位。

在此臨床試驗(yàn)的實(shí)際操作過(guò)程中，申辦者出于減少臨床試驗(yàn)費(fèi)用的考慮，要求研究者給所有受試者僅在一根骨折的肋骨上使用試驗(yàn)用器械，其余均使用醫(yī)院常規(guī)的手術(shù)器械。參加此臨床試驗(yàn)的受試者至少2根肋骨骨折，多則3至9根不等，如果全部使用免費(fèi)的臨床試驗(yàn)用器械，申辦者的臨床試驗(yàn)費(fèi)用支出則是巨大的。臨床試驗(yàn)方案沒(méi)有明確要求在所有需要進(jìn)行多發(fā)肋骨骨折切開(kāi)復(fù)位內(nèi)固定術(shù)的骨折肋骨上使用試驗(yàn)用器械，在操作過(guò)程中，這一條被申辦者不合理利用。只使用一根肋骨接骨器的操作無(wú)疑影響了試驗(yàn)結(jié)果判定的準(zhǔn)確性。主要療效指標(biāo)尚且可評(píng)，但涉及到胸廓畸形恢復(fù)時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、胸痛和肺功能恢復(fù)情況等綜合性的次要療效指標(biāo)則是整體作用的結(jié)果，非單根肋骨所能決定。再者，此試驗(yàn)涉及三種品牌的肋骨環(huán)抱接骨器，試驗(yàn)器械一種品牌，對(duì)照器械一種品牌，醫(yī)院常規(guī)手術(shù)器械又是一種品牌。多根肋骨骨折的受試者，只使用一根試驗(yàn)用器械，其他骨折肋骨使用其他品牌的器械，由于不同品牌植入器械的外形和規(guī)格非常相似，在模糊的X線胸片上辨認(rèn)哪一根是試驗(yàn)用器械有一定的困難，試驗(yàn)結(jié)果的判讀就有了難度，增加了出錯(cuò)的可能。

針對(duì)上述案例中的問(wèn)題，筆者建議入組此臨床試驗(yàn)的受試者，隨機(jī)進(jìn)入試驗(yàn)組和對(duì)照組，并在需手術(shù)的所有骨折肋骨上，免費(fèi)使用臨床試驗(yàn)用記憶合金肋骨環(huán)抱接骨器。這樣可以客觀準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)，保證試驗(yàn)的科學(xué)性，進(jìn)而保障參與此試驗(yàn)的受試者的安全與權(quán)益。

結(jié)語(yǔ)第三類醫(yī)療器械是植入人體內(nèi)的、風(fēng)險(xiǎn)最高的醫(yī)療器械，其臨床試驗(yàn)納入的受試者傷勢(shì)也一般較重，在此情況下，對(duì)受試者生命安全和權(quán)益的保護(hù)是申辦者和每位研究者需要給予高度關(guān)注的。第三類醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的順利開(kāi)展，離不開(kāi)申辦者、研究者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、倫理委員會(huì)等各方人員的共同努力。面對(duì)目前臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的問(wèn)題，各方要持有高度的責(zé)任心和使命感，各司其職，各盡其力，互相配合，逐步提升第三類醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的質(zhì)量和水平。

首先，申辦者和研究者應(yīng)嚴(yán)格按照國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的相應(yīng)醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則，精讀和總結(jié)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，合理評(píng)估試驗(yàn)對(duì)受試者產(chǎn)生的受益與風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)致地設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案，對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性和倫理性負(fù)責(zé)。在我國(guó)，不同于藥物臨床試驗(yàn)，來(lái)自于國(guó)際企業(yè)的國(guó)際多中心醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)并不多見(jiàn)，大多是國(guó)內(nèi)企業(yè)的試驗(yàn)項(xiàng)目。申辦者和研究者在商討方案時(shí)，應(yīng)借鑒國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)，按照嚴(yán)格的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，論據(jù)充分，細(xì)節(jié)詳實(shí)，研究者在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)格遵循方案，避免因操作等問(wèn)題而損害受試者權(quán)益。

其次，第三類醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)較大，倫理委員會(huì)應(yīng)完善初始審查和跟蹤審查機(jī)制，加強(qiáng)倫理委員會(huì)建設(shè)。目前，倫理委員會(huì)形式審查多于實(shí)質(zhì)審查，倫理審查多浮于形式，而未深涉其本質(zhì)與精髓，跟蹤審查尤甚。臨床試驗(yàn)資料的接收和保存是基礎(chǔ)工作，而關(guān)注臨床試驗(yàn)不良事件對(duì)試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)與受益的影響和對(duì)受試者安全與權(quán)益的影響才應(yīng)是重點(diǎn)工作。疲于處理事務(wù)性工作的倫理委員會(huì)并不能真正保護(hù)受試者的安全與權(quán)益。倫理委員會(huì)應(yīng)對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)等問(wèn)題進(jìn)行嚴(yán)格的初始審查，如主/次要療效指標(biāo)的選擇、對(duì)照組的選擇與處理、知情同意書(shū)的內(nèi)容與設(shè)計(jì)等，還應(yīng)對(duì)嚴(yán)重不良事件、違背方案等事件進(jìn)行持續(xù)的跟蹤審查。倫理審查是保護(hù)受試者權(quán)益的重要支柱之一，只有科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、負(fù)責(zé)的倫理審查才能提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量，使受試者安心。

第三，監(jiān)查員的監(jiān)查、第三方稽查公司或其他機(jī)構(gòu)的稽查、管理當(dāng)局的檢查對(duì)第三類醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的質(zhì)量監(jiān)督起著重要的作用。監(jiān)查員、稽查員或檢查員在工作時(shí)，應(yīng)詳細(xì)查看臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的住院和門(mén)診病歷系統(tǒng)、化驗(yàn)系統(tǒng)、心電圖系統(tǒng)、超聲檢查系統(tǒng)、影像檢查系統(tǒng)、處方查詢系統(tǒng)、護(hù)理記錄、體溫單、手術(shù)麻醉記錄單等，認(rèn)真觀察各項(xiàng)記錄，對(duì)受試者在試驗(yàn)期間發(fā)生的任何異常醫(yī)療事件進(jìn)行高度關(guān)注。對(duì)臨床試驗(yàn)的重視，就是對(duì)受試者生命安全的負(fù)責(zé)，臨床試驗(yàn)的各方人員要以真心、誠(chéng)心、關(guān)心、愛(ài)心、責(zé)任心，照顧和幫助以生命相托的受試者，為受試者的安全與健康保駕護(hù)航。

參考文獻(xiàn)

作者：邢曉敏，鄧蕊(山西醫(yī)科大學(xué)) 

選自：中國(guó)新藥與臨床雜志 2018年8月 第37卷 第8期 467-471