在我國，體外診斷試劑按醫(yī)療器械進(jìn)行管理，但其自身的特殊性也是十分明顯，其臨床試驗(yàn)與其他醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)、藥物臨床試驗(yàn)有著較多的差異。
摘要：在我國，體外診斷試劑按醫(yī)療器械進(jìn)行管理，但其自身的特殊性也是十分明顯，其臨床試驗(yàn)與其他醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)、藥物臨床試驗(yàn)有著較多的差異。如何規(guī)范體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的實(shí)施，有效完整地保留臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)呢？在此，筆者根據(jù)以往臨床試驗(yàn)工作經(jīng)驗(yàn)，并借鑒CFDA發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，對規(guī)范體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的實(shí)施中常見的疑問解答如下：
1. 體外診斷試劑注冊申報(bào)資料中臨床倫理文件的提交應(yīng)注意哪些事項(xiàng)？
答：體外診斷試劑注冊申報(bào)時，臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會的同意。在該部分申報(bào)資料中，應(yīng)提交倫理委員會的審查意見，以及受試者的知情同意書樣本。
倫理委員會同意開展臨床試驗(yàn)的書面意見應(yīng)提交原件，由倫理委員會蓋章，應(yīng)寫明方案版本號和版本日期，應(yīng)注意產(chǎn)品信息和臨床試驗(yàn)信息與實(shí)際臨床情況的一致性。如在試驗(yàn)過程中發(fā)生方案修改，應(yīng)經(jīng)過倫理委員會的同意，并提交倫理委員會對方案修改的意見。進(jìn)行臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)均應(yīng)提交倫理委員會的審查意見，如特殊醫(yī)療機(jī)構(gòu)（例如疾控中心等）確無倫理委員會，則應(yīng)由機(jī)構(gòu)出具相關(guān)的情況說明，以及對倫理方面的意見。
如臨床試驗(yàn)經(jīng)倫理委員會審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意，應(yīng)在倫理委員會書面意見中明確免于知情同意，應(yīng)避免出現(xiàn)實(shí)際試驗(yàn)免于知情同意，但倫理委員會的書面意見中仍出現(xiàn)知情同意書的情況。
2. 體外診斷試劑在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時，如采用測序方法作為對比方法，針對測序方法應(yīng)提供哪些臨床資料？
答：1. 信息性內(nèi)容：采用測序方法時，臨床試驗(yàn)資料中應(yīng)提供測序方法的相關(guān)信息。
1.1 應(yīng)提供測序方法原理、測序儀型號、測序試劑及消耗品的相關(guān)信息；
1.2 應(yīng)提供測序方法所用引物相關(guān)信息，如基因區(qū)段選擇，分子量、純度、功能性實(shí)驗(yàn)等資料。引物設(shè)計(jì)應(yīng)合理涵蓋考核試劑擴(kuò)增的靶核酸區(qū)段、位點(diǎn)、及所有突變類型。
2. 方法學(xué)驗(yàn)證信息
2.1 對所選測序方法的分析性能進(jìn)行合理驗(yàn)證，尤其是最低檢測限的確認(rèn)，建議將所選測序方法與申報(bào)試劑的相關(guān)性能進(jìn)行適當(dāng)比對分析。
2.2 測序方法應(yīng)建立合理的陽性質(zhì)控品和陰性質(zhì)控品對臨床樣本的檢測結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量控制。
3.測序結(jié)果信息
除結(jié)果數(shù)據(jù)表中的測序結(jié)果外，應(yīng)提交有代表性的樣本測序圖譜及結(jié)果分析資料
3. 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間樣本如何分配？
答：第二類和第三類體外診斷試劑臨床試驗(yàn)分別選擇至少兩家或三家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展，機(jī)構(gòu)間的樣本分布應(yīng)盡量均衡，包括各機(jī)構(gòu)整體樣本量和病例分布。如產(chǎn)品包含多個適應(yīng)癥，不同適應(yīng)癥在各機(jī)構(gòu)間應(yīng)盡量均衡分布；如產(chǎn)品檢測標(biāo)志物包含多個，不同標(biāo)志物在各機(jī)構(gòu)間應(yīng)盡量均衡分布。定量產(chǎn)品各機(jī)構(gòu)入組樣本均應(yīng)覆蓋檢測范圍，定性產(chǎn)品各機(jī)構(gòu)陽性和陰性樣本分別應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。
指導(dǎo)原則中有特殊要求的情況按照指導(dǎo)原則執(zhí)行。如《病原體特異性M型免疫球蛋白定性檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》要求的選擇不少于30例感染急性期患者采集的樣本進(jìn)行考核試劑與病原體分離培養(yǎng)鑒定方法或其他用于感染急性期判斷的方法的比較研究；《藥物濫用檢測試劑技術(shù)審查指導(dǎo)原則》要求的選擇檢測范圍內(nèi)一定數(shù)量（30例）樣本與參考方法（如氣相色譜-質(zhì)譜法）進(jìn)行比對試驗(yàn)等，均可在其中一家機(jī)構(gòu)完成。不同樣本類型的對比試驗(yàn)等按照法規(guī)要求需在至少兩家機(jī)構(gòu)完成的，機(jī)構(gòu)間樣本分布也應(yīng)均衡。
4. 選擇體外診斷試劑臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)除法規(guī)要求資質(zhì)外還應(yīng)考慮的因素有哪些？
答：選擇體外診斷試劑臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，除參照法規(guī)資質(zhì)要求外，還應(yīng)同時關(guān)注臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)是否具備開展臨床試驗(yàn)的條件和能力。首先，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)具備開展相應(yīng)檢測項(xiàng)目的能力，應(yīng)熟悉擬考核產(chǎn)品相應(yīng)檢測項(xiàng)目，日常開展相應(yīng)檢測。如為新產(chǎn)品新標(biāo)志物，亦應(yīng)選擇熟悉相應(yīng)方法或同類其他檢測，并常規(guī)開展相關(guān)疾病診療工作的機(jī)構(gòu)開展試驗(yàn)。對機(jī)構(gòu)檢測能力的評價應(yīng)包括實(shí)驗(yàn)室條件及人員。其次，所選機(jī)構(gòu)應(yīng)能收集足夠的適應(yīng)癥人群入組進(jìn)行試驗(yàn)，選擇對于產(chǎn)品特定適應(yīng)癥具備相應(yīng)學(xué)科優(yōu)勢的機(jī)構(gòu)開展試驗(yàn)。另外，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)能夠確保配合注冊申報(bào)過程，包括進(jìn)行必要的補(bǔ)充試驗(yàn)，配合臨床試驗(yàn)核查等。
5. 關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)檢測結(jié)果不一致樣本的確認(rèn)？
答：臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑檢測結(jié)果不一致樣本的判定依據(jù)，對臨床試驗(yàn)中判定為檢測結(jié)果不一致的樣本應(yīng)采用“金標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，方案中應(yīng)明確用于復(fù)核的“金標(biāo)準(zhǔn)”或方法。臨床試驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)給出最終確認(rèn)的結(jié)果或判定，如無需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說明理由。
6. 關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)對比試劑/方法的選擇？
答：依據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定,對于新研制體外診斷試劑，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與診斷該疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行盲法同步比較；對于“已有同品種批準(zhǔn)上市”的產(chǎn)品，可選擇已上市產(chǎn)品作為對比試劑。
應(yīng)充分了解所選擇產(chǎn)品/方法的技術(shù)信息及性能，如方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、陽性判斷值或參考區(qū)間等，充分考慮對比試劑/方法與試驗(yàn)用體外診斷試劑的可比性，選擇適當(dāng)?shù)膶Ρ仍噭?方法進(jìn)行試驗(yàn)，以便通過比對驗(yàn)證試驗(yàn)用體外診斷試劑的臨床性能。
7. 如何統(tǒng)計(jì)體外診斷試劑定量檢測產(chǎn)品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)？
答：對于定量檢測產(chǎn)品，其臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的檢測性能選擇回歸分析等適宜的統(tǒng)計(jì)分析方法，在合理的置信區(qū)間，考察兩種試劑結(jié)果是否呈顯著相關(guān)性，定量值結(jié)果是否存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。如有可能，建議應(yīng)考慮到在不同的樣本濃度區(qū)間試劑的性能可能存在的差異，對總體濃度范圍進(jìn)行區(qū)間分層統(tǒng)計(jì)，對不同濃度區(qū)間內(nèi)的結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析以更好的驗(yàn)證兩種試劑的相關(guān)性。
8. IVD臨床試驗(yàn)入組病例樣本之一：關(guān)于入組病例要求
答：臨床試驗(yàn)中的臨床樣本是指按照臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行入組的病例,所有入組病例應(yīng)唯一且可溯源,病例入組應(yīng)涵蓋產(chǎn)品預(yù)期用途及干擾因素,充分考慮產(chǎn)品臨床使用過程中聲稱的適應(yīng)癥及可能存在的干擾因素。臨床樣本應(yīng)盡可能使用前瞻性樣本，如有必要可使用部分回顧性樣本，但同樣應(yīng)能夠?qū)Σ±M(jìn)行溯源，并建議在臨床試驗(yàn)方案中說明使用回顧性樣本的理由。
9. IVD臨床試驗(yàn)入組病例樣本之二：關(guān)于總體樣本例數(shù)要求
答：臨床樣本的總體例數(shù)應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的基本要求。其中陽性樣本、陰性樣本及干擾樣本的分布應(yīng)能夠滿足各臨床機(jī)構(gòu)分別統(tǒng)計(jì)及總體統(tǒng)計(jì)的要求，能夠充分驗(yàn)證產(chǎn)品的臨床性能，產(chǎn)品的預(yù)期用途應(yīng)得到有效驗(yàn)證。
10.IVD臨床試驗(yàn)入組病例樣本之三：.關(guān)于聯(lián)檢產(chǎn)品樣本例數(shù)要求
答：對于多項(xiàng)聯(lián)檢產(chǎn)品，如多項(xiàng)毒品檢測試劑，其臨床樣本應(yīng)能夠滿足每項(xiàng)待測物的總樣本數(shù)均符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，且樣本分布合理，能夠?qū)υ擁?xiàng)檢測進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并驗(yàn)證其臨床性能。
11. IVD臨床試驗(yàn)入組病例樣本之四：關(guān)于多位點(diǎn)基因突變檢測產(chǎn)品樣本例數(shù)要求
答：對于多位點(diǎn)基因突變檢測的產(chǎn)品，其臨床總樣本例數(shù)應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，其中每個型別陽性樣本、陰性樣本例數(shù)均應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)能充分驗(yàn)證各型別檢測的臨床性能。對于其中臨床罕見型別，其臨床樣本中陽性樣本可酌情減少，但應(yīng)確保一定例數(shù)進(jìn)行較充分的臨床性能驗(yàn)證。
12. IVD臨床試驗(yàn)入組病例樣本之五：關(guān)于用于罕見病檢測的體外診斷試劑的臨床減免
答：用于罕見病檢測的體外診斷試劑產(chǎn)品，臨床陽性樣本可酌情減免，臨床總陽性樣本數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
13. IVD臨床試驗(yàn)入組病例樣本之六：關(guān)于臨床樣本類型的要求
答：樣本類型應(yīng)與說明書聲稱一致,對于涵蓋不同樣本類型的情況，如果產(chǎn)品聲稱的不同樣本類型具有可比性，如血清、血漿，應(yīng)以一種樣本類型為主，樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)，同時增加其他類型樣本與上述樣本比對的臨床試驗(yàn)，比對樣本例數(shù)應(yīng)滿足第三類產(chǎn)品至少為200例、第二類產(chǎn)品至少為100例的要求,并在至少2家(含2家)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)；如不同的樣本類型不具有可比性，一種樣本類型樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，其余樣本類型與對比試劑同樣進(jìn)行樣本比對，每種樣本類型與上述情況相比酌情增加。