510(k)技術(shù)文檔資料是醫(yī)療器械FDA注冊的核心和難點,2024年1月8日,美國FDA發(fā)布《無菌類器械上市前通知(510(k))申報資料中關(guān)于無菌證明資料的遞交及審查》指南文件。該指南文件闡明在無菌類器械510(k) 申報資料中應(yīng)包括的滅菌過程、熱原信息,一起看正文。
510(k)技術(shù)文檔資料是醫(yī)療器械FDA注冊的核心和難點,2024年1月8日,美國FDA發(fā)布《無菌類器械上市前通知(510(k))申報資料中關(guān)于無菌證明資料的遞交及審查》指南文件。該指南文件闡明在無菌類器械510(k) 申報資料中應(yīng)包括的滅菌過程、熱原信息,一起看正文。
一、背景
無菌類器械510(k)中,成熟的滅菌方法包括蒸汽滅菌、干熱滅菌、環(huán)氧乙烷(EO)滅菌、輻射滅菌、汽化過氧化氫、臭氧等。正在開發(fā)的全新滅菌技術(shù)并將用于I類和II類器械生產(chǎn)的,被視為新方法。應(yīng)認(rèn)真評估使用這些技術(shù)滅菌的器械是否符合GMP。對于采用新滅菌技術(shù)滅菌的器械,F(xiàn)DA計劃先審查其制造機構(gòu)再授予510(k)許可,這將有助于確保器械的安全性和有效性,降低對人體健康帶來的風(fēng)險。
二、適用范圍
該指南僅限于采用基于微生物滅活、生產(chǎn)最終滅菌過程無菌類器械的510(k)審查。上述滅菌過程的示例包括輻射滅菌、蒸汽滅菌、EO滅菌和新技術(shù)滅菌。不包括下述情況:
1.滅菌器本身是受510(k)管制的醫(yī)療器械。
2.基于微生物排除而非微生物滅活的過程,示例包括藥品生產(chǎn)中常用的除菌過濾法和無菌處理。
3.對包含動物源性材料(即人類或動物組織)的醫(yī)療器械進行滅菌的過程。
4.使用液體化學(xué)滅菌劑的過程。
5.供一次性使用器械再處理人員使用的過程。
6.關(guān)于在醫(yī)療保健機構(gòu)進行再處理的可重復(fù)使用器械(以及需要在醫(yī)療保健機構(gòu)進一步滅菌的非無菌一次性使用器械)。
最后,F(xiàn)DA指出,制造環(huán)境中使用的滅菌方法應(yīng)符合FDA質(zhì)量體系(QS)法規(guī)要求(21 CFR第820部分)。
三、滅菌方法
成熟方法和新方法的定義如下,并提供了每個類別的示例。
成熟的滅菌方法:
1.成熟A類:這些方法有較長的使用史,有多種渠道來源的信息可證明其安全有效,例如大量文獻、510(k)許可或者上市前批準(zhǔn)(PMA)申請獲批以及令人滿意的QS檢查結(jié)果。對于成熟方法,例如干熱滅菌、EO滅菌、蒸汽滅菌、輻射滅菌和汽化過氧化氫滅菌,其開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制已有自發(fā)制定的共識標(biāo)準(zhǔn),且已獲得FDA認(rèn)可。
示例:干熱滅菌、將器械置于固定的剛性容器中進行EO滅菌、濕熱或蒸汽滅菌、輻射滅菌(例如,伽馬輻照、電子束)、汽化過氧化氫(H2O2)。
成熟B類:還有一些其他的成熟方法不存在已獲FDA認(rèn)可的專門的共識標(biāo)準(zhǔn),但可獲得已發(fā)表的關(guān)于其開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的信息。示例:臭氧(O3)、柔性袋系統(tǒng)(例如:EO置于柔性袋系統(tǒng)中、擴散法、注射法)
新滅菌方法:
新滅菌方法指的是尚未被FDA審查并認(rèn)為其足以有效滅菌相應(yīng)器械使其適用于預(yù)期用途的方法。相關(guān)的已發(fā)表信息極少或不存在,F(xiàn)DA尚未全面評估滅菌開發(fā)和確認(rèn)數(shù)據(jù)(即尚未授予采用此類方法滅菌的器械FDA許可510(k)或者批準(zhǔn)PMA),而且也沒有FDA認(rèn)可的關(guān)于開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的專門的共識標(biāo)準(zhǔn)。
如果滅菌方法采用的化學(xué)試劑尚未作為化學(xué)滅菌劑獲得FDA許可或批準(zhǔn),或者在科學(xué)文獻查找不到其作為化學(xué)滅菌劑使用的證據(jù),則該滅菌方法被視為新方法。另外,如果滅菌方法同時使用多種化學(xué)試劑,而這種組合方式尚未作為滅菌劑獲得FDA許可或批準(zhǔn),則該滅菌方法被視為新方法,即使該組合方式中每種化學(xué)試劑單獨使用時均作為化學(xué)滅菌劑獲得FDA許可或批準(zhǔn)。對于FDA尚未評估過的特定過程,如果已獲FDA許可滅菌器的參數(shù)發(fā)生改變,或者之前已獲許可或批準(zhǔn)的申報資料中過程確認(rèn)數(shù)據(jù)并未被評估且認(rèn)為是充分的,這些方法也被視為新方法。示例:汽化過氧乙酸、高強度光或脈沖光、微波輻射、聲波、紫外線。
四、無菌類器械的滅菌信息
A.成熟滅菌方法
510(k)申報資料應(yīng)包括所有下述信息。
1. 對于滅菌方法,申請方應(yīng)提供以下信息:
a. 關(guān)于滅菌方法的描述;
b.關(guān)于滅菌室的描述,如果滅菌室不是剛性的、固定的(例如,柔性袋);
c.對于成熟B類:
如果滅菌器已獲510(k)許可,則提供510(k)編號以及滅菌器的品牌(即制造商)和型號。如果滅菌器尚未獲得510(k)許可,則應(yīng)予以說明;如果采用該方法滅菌的器械已獲得510(k)許可或PMA批準(zhǔn)或者HDE,則指明之前評估該方法的申報資料編號或含有該信息的器械主文檔。
d.滅菌位置;
e.指明輻射滅菌劑量;
f.化學(xué)滅菌劑(例如:EO、H2O2),應(yīng)指明器械上該滅菌劑的最大殘留量,并解釋其可以接受。
2.關(guān)于滅菌方法,描述用于確認(rèn)滅菌周期的方法(例如:半周期法)。還應(yīng)闡明器械滿足所有相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的情況。如果沒有已獲認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn),則應(yīng)提交關(guān)于該滅菌過程的全面描述和完整的確認(rèn)方案,以供審查。
3.對于無菌類器械,應(yīng)指明其無菌保證水平(SAL)為10-6,除非器械預(yù)期僅與完好皮膚接觸。FDA建議預(yù)期僅與完好皮膚接觸的器械的SAL為10-3。
4.以下類別的器械應(yīng)符合熱原限值規(guī)范:植入物;與心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊液直接或間接接觸的器械,包括具有類似全身暴露的器械;或被標(biāo)記為無熱原的器械。
注:監(jiān)管機構(gòu)建議使用“不具有致熱原性”或“符合熱原限值規(guī)范”來代替“無熱原”,除非可以證明熱原已被徹底清除。另外,對于應(yīng)滿足熱原限值規(guī)范的器械,建議在標(biāo)簽中指明該器械不具有致熱原性。
申請方應(yīng)提供下述信息:
a.描述確定器械滿足熱原限值規(guī)范的方法(例如:細菌內(nèi)毒素試驗(BET);
b.對每個批次進行內(nèi)毒素試驗,或者不進行內(nèi)毒素試驗,則提供用于過程中試驗和/或成品放行的抽樣計劃信息的聲明;
c.指明所選試驗限值;和
d.解釋為什么選擇這樣的內(nèi)毒素限值。
建議BET的內(nèi)毒素限值如下:一般醫(yī)療器械(例如,血液接觸和/或植入式器械)為20個內(nèi)毒素單位(EU)/器械,接觸腦脊液的器械為2.15 EU/器械。參見:
5.申請方應(yīng)描述器械包裝(無菌屏障系統(tǒng))以及該包裝如何維持器械的無菌性,并描述包裝試驗方法,但無需描述包裝試驗數(shù)據(jù)。
B.新滅菌方法
除上文指明的信息外,對于所有的新滅菌方法,申請方還應(yīng)該在510(k)中提供下述信息:
1.關(guān)于滅菌過程的全面描述;
2.用于確認(rèn)滅菌周期的方法(例如,半周期法);
3.確認(rèn)方案;
4.滅菌確認(rèn)數(shù)據(jù)。申報資料中還應(yīng)指明所有適用的已發(fā)表科學(xué)文獻。關(guān)于新滅菌方法,根據(jù)申報的特定器械,F(xiàn)DA可能還會要求提供更多的信息。
以上是對FDA該文件主要內(nèi)容的簡介。對其進行研究探討,有助于借鑒國際先進經(jīng)驗和工作方式,提高我國對無菌產(chǎn)品的審評效率,降低臨床使用風(fēng)險,從而更好地促進我國醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展。