2021年9月15日，為促進(jìn)臨床試驗(yàn)信息和數(shù)據(jù)互通，指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人規(guī)范遞交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)集相關(guān)資料，器審中心形成了《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交要求注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，現(xiàn)面向公眾公開(kāi)征求意見(jiàn)。
引言：2021年9月15日，為促進(jìn)臨床試驗(yàn)信息和數(shù)據(jù)互通，指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人規(guī)范遞交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)集相關(guān)資料，器審中心形成了《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交要求注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，現(xiàn)面向公眾公開(kāi)征求意見(jiàn)。
醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交要求注冊(cè)審查指導(dǎo)原則
（征求意見(jiàn)稿）
一、前言
醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是評(píng)價(jià)醫(yī)療器械安全有效性的重要支持性資料之一。規(guī)范地收集、整理、分析和遞交醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)有助于提高臨床試驗(yàn)實(shí)施和管理質(zhì)量，同時(shí)有利于監(jiān)管機(jī)構(gòu)快速、高效的掌握臨床試驗(yàn)的開(kāi)展情況，提高審評(píng)效率。
為促進(jìn)臨床試驗(yàn)信息和數(shù)據(jù)互通，指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人規(guī)范遞交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及相關(guān)資料，幫助更好地開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)資料審評(píng)相關(guān)工作，制定本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。
二、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于以產(chǎn)品注冊(cè)為目的開(kāi)展的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，不適用于按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)，亦不適用于真實(shí)世界研究。本指導(dǎo)原則僅涉及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交相關(guān)內(nèi)容，不涉及臨床試驗(yàn)過(guò)程中數(shù)據(jù)管理相關(guān)要求。
三、基本原則
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交時(shí)應(yīng)遵循“真實(shí)”“可追溯”和“易讀”三項(xiàng)基本原則。
“真實(shí)”是指遞交的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)與實(shí)際病例報(bào)告表（Case Report Form，CRF）中記錄的數(shù)據(jù)一致。數(shù)據(jù)錄入過(guò)程中，不應(yīng)擅自更改數(shù)據(jù)。如確實(shí)發(fā)現(xiàn)CRF表或原始記錄存在異常值或筆誤，應(yīng)通過(guò)有記錄的形式（如Query質(zhì)疑程序）通知研究者，在原始記錄經(jīng)過(guò)研究者簽字確認(rèn)修改后，方可更新數(shù)據(jù)。
“可追溯”是指按照注冊(cè)申請(qǐng)人提交的數(shù)據(jù)和代碼，可從原始數(shù)據(jù)庫(kù)重現(xiàn)形成分析數(shù)據(jù)庫(kù)、臨床試驗(yàn)報(bào)告中的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，重現(xiàn)形成的數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)結(jié)果與注冊(cè)申請(qǐng)人提交的內(nèi)容一致。
“易讀”是指審閱者熟悉和掌握所遞交數(shù)據(jù)變量及其結(jié)構(gòu)關(guān)系、實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析復(fù)驗(yàn)的容易程度。按照本指導(dǎo)原則相關(guān)規(guī)范要求遞交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)有助于提高易讀性。
四、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)相關(guān)資料及其說(shuō)明
醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)相關(guān)資料通常包括原始數(shù)據(jù)庫(kù)、分析數(shù)據(jù)庫(kù)、說(shuō)明性文件和程序代碼，以下對(duì)各申報(bào)資料具體格式和內(nèi)容提出要求。注冊(cè)申請(qǐng)人亦可參照臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（Clinical Data Interchange Standards Consortium, CDISC）標(biāo)準(zhǔn)遞交數(shù)據(jù)。
外文資料提供中文翻譯件時(shí)，需注意對(duì)于原始和分析數(shù)據(jù)集，至少應(yīng)翻譯變量標(biāo)簽、觀測(cè)值中的描述性文本（如不良事件描述等）。
（一）原始數(shù)據(jù)庫(kù)
原始數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)通常來(lái)源于CRF表。原始數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)應(yīng)與CRF表中的數(shù)據(jù)保持一致，缺失的數(shù)據(jù)不應(yīng)進(jìn)行填補(bǔ)。
原始數(shù)據(jù)庫(kù)通常由多個(gè)不同的原始數(shù)據(jù)集組成，單個(gè)原始數(shù)據(jù)集是相同主題下多個(gè)變量的集合，這些變量的觀測(cè)值共同形成該原始數(shù)據(jù)集，例如，人口學(xué)資料數(shù)據(jù)集可包括年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index， BMI）等。不同臨床試驗(yàn)涉及的原始數(shù)據(jù)庫(kù)不完全相同。單個(gè)原始數(shù)據(jù)集應(yīng)收集相同主題下的變量，不建議將不同主題的變量集合形成一個(gè)原始數(shù)據(jù)集，例如，膝關(guān)節(jié)Lysholm評(píng)分和IKDC2000評(píng)分相關(guān)變量建議分別形成兩個(gè)原始數(shù)據(jù)集。
各數(shù)據(jù)集需包括受試者唯一標(biāo)識(shí)變量，以實(shí)現(xiàn)同一受試者不同數(shù)據(jù)集觀測(cè)值的關(guān)聯(lián)。如涉及不同訪視時(shí)間點(diǎn)觀測(cè)的數(shù)據(jù)，應(yīng)使用訪視時(shí)間變量進(jìn)行標(biāo)識(shí)。例如，術(shù)后3個(gè)月和6個(gè)月心臟超聲相關(guān)觀測(cè)值，訪視時(shí)間標(biāo)識(shí)變量可命名為Visit_3、Visit_6等進(jìn)行區(qū)分。若涉及兩個(gè)及兩個(gè)以上臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)集中需包括臨床研究標(biāo)識(shí)變量。
數(shù)據(jù)集和變量命名應(yīng)遵循“易讀”的原則，建議在對(duì)其命名時(shí)參考數(shù)據(jù)集或變量的英文或拼音，通過(guò)名稱即可聯(lián)想到該命名的實(shí)際含義。例如，可參考Medical History將病史數(shù)據(jù)集命名為MH，參考Concomitant Medication將合并用藥數(shù)據(jù)集命名為CM，將變量“性別”命名為Gender，變量“受試者姓名縮寫”命名為sub_abbr等。名稱最大長(zhǎng)度為8字節(jié)。若臨床試驗(yàn)采用了隨機(jī)分組，原始數(shù)據(jù)庫(kù)中應(yīng)包含隨機(jī)號(hào)等變量。
（二）分析數(shù)據(jù)庫(kù)
分析數(shù)據(jù)庫(kù)是為便于統(tǒng)計(jì)分析形成的數(shù)據(jù)庫(kù)，用于產(chǎn)生臨床試驗(yàn)報(bào)告中的統(tǒng)計(jì)結(jié)果（包括基線、療效和安全性指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析等）。分析數(shù)據(jù)庫(kù)主要包括原始數(shù)據(jù)庫(kù)中的變量數(shù)據(jù)和按照一定規(guī)則（如缺失值填補(bǔ)、量表子項(xiàng)評(píng)分加和等）使用原始數(shù)據(jù)庫(kù)變量數(shù)據(jù)衍生的數(shù)據(jù)。
分析數(shù)據(jù)庫(kù)通常由多個(gè)不同的數(shù)據(jù)集組成，其中的數(shù)據(jù)集一般與臨床試驗(yàn)報(bào)告中的統(tǒng)計(jì)結(jié)果項(xiàng)相對(duì)應(yīng)。例如，臨床試驗(yàn)報(bào)告中NIHSS評(píng)分統(tǒng)計(jì)結(jié)果可對(duì)應(yīng)專門的分析數(shù)據(jù)集，該分析數(shù)據(jù)集是為了生成NIHSS評(píng)分統(tǒng)計(jì)結(jié)果而專門創(chuàng)建的，包含生成該統(tǒng)計(jì)結(jié)果的全部變量數(shù)據(jù)，其他不相關(guān)變量數(shù)據(jù)不納入到該數(shù)據(jù)集中。為了便于統(tǒng)計(jì)分析復(fù)驗(yàn)，分析數(shù)據(jù)集中的變量應(yīng)具有可追溯性，變量結(jié)構(gòu)應(yīng)清晰，不需繁瑣的數(shù)據(jù)前處理即可開(kāi)展統(tǒng)計(jì)分析。
分析數(shù)據(jù)集可基于其產(chǎn)生的相應(yīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)行命名，例如，生成不良事件比較結(jié)果的數(shù)據(jù)集可稱為ad_ae（不良事件分析數(shù)據(jù)集）。建議在分析數(shù)據(jù)集名稱中加入ad（analysis data）前綴，以標(biāo)識(shí)該數(shù)據(jù)集為分析數(shù)據(jù)集。
變量命名和變量長(zhǎng)度同原始數(shù)據(jù)庫(kù)要求。注意明確不同分析集（如全分析集、符合方案集和安全集等）標(biāo)識(shí)變量，以及形成數(shù)據(jù)庫(kù)過(guò)程中產(chǎn)生的系統(tǒng)變量（如有），如序號(hào)、時(shí)間等。
（三）說(shuō)明性文件
1.數(shù)據(jù)說(shuō)明文件
數(shù)據(jù)說(shuō)明文件用于描述原始數(shù)據(jù)庫(kù)和分析數(shù)據(jù)庫(kù)的內(nèi)容和結(jié)構(gòu)，是幫助監(jiān)管機(jī)構(gòu)快速掌握各數(shù)據(jù)庫(kù)中各數(shù)據(jù)集、變量及其相互間的結(jié)構(gòu)關(guān)系，實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確理解遞交數(shù)據(jù)內(nèi)容和統(tǒng)計(jì)分析復(fù)驗(yàn)的重要工具。
建議采用Excel文件，以表格的形式列明原始數(shù)據(jù)庫(kù)和分析數(shù)據(jù)庫(kù)中所含的數(shù)據(jù)集、變量、標(biāo)簽、賦值及其對(duì)應(yīng)關(guān)系，具體可參考附錄1《變量說(shuō)明性文件示例》。為了便于審閱，數(shù)據(jù)集和變量應(yīng)具有相應(yīng)的中文標(biāo)簽，標(biāo)簽長(zhǎng)度不宜過(guò)長(zhǎng)。若使用了外部詞典(如MedDRA)，應(yīng)明確使用的外部字典名稱和版本號(hào)。
分析數(shù)據(jù)庫(kù)說(shuō)明文件需列明衍生變量的生成規(guī)則，明確涉及到的變量和計(jì)算方法。例如，對(duì)缺失值的填補(bǔ)，應(yīng)明確填補(bǔ)方法，填補(bǔ)的程序代碼也應(yīng)提供。
注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)說(shuō)明原始和分析數(shù)據(jù)集所用編碼（如UTF-8、EUC-CN等），以避免所遞交的數(shù)據(jù)集出現(xiàn)亂碼的情形。
2.程序代碼使用說(shuō)明文件
程序代碼使用說(shuō)明文件用來(lái)解釋說(shuō)明程序代碼文件使用方法，包括使用代碼文件時(shí)是否需修改以及如何修改程序代碼，同時(shí)，以表格形式列明各統(tǒng)計(jì)結(jié)果所使用到的代碼文件和數(shù)據(jù)集文件名稱。
3.注釋病例報(bào)告表
相對(duì)于空白CRF，注釋CRF增加了注釋內(nèi)容，反映了數(shù)據(jù)庫(kù)中變量與CRF表信息收集的對(duì)應(yīng)關(guān)系。例如，在性別空白處注釋變量名稱Gender。利用注釋CRF，審閱者可直觀地查閱各變量在CRF表中的位置，可核對(duì)是否存在遺漏而未被納入原始數(shù)據(jù)庫(kù)中的重要變量數(shù)據(jù)。
4.其他說(shuō)明性文件
除以上說(shuō)明性文件外，鼓勵(lì)注冊(cè)申請(qǐng)人提交其他有利于審評(píng)人員快速了解臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)容和結(jié)構(gòu)的說(shuō)明性文件（如概覽性文件、其他特殊情況說(shuō)明文件等）。
（四）程序代碼
需遞交的代碼主要包括：生成隨機(jī)化編碼的代碼、用于原始數(shù)據(jù)庫(kù)生成分析數(shù)據(jù)庫(kù)的代碼、分析數(shù)據(jù)庫(kù)生成統(tǒng)計(jì)結(jié)果的代碼等，用于調(diào)整格式或生成表格的相關(guān)代碼不需遞交。遞交的代碼應(yīng)符合通常的編程格式和編程規(guī)范，結(jié)構(gòu)清晰明了，易于閱讀。代碼中以中文注釋的形式描述不同過(guò)程步的目的以及其他需解釋的內(nèi)容。代碼若涉及宏程序，宏程序代碼也需提供。應(yīng)避免提交復(fù)雜嵌套的宏程序，如果提交了復(fù)雜嵌套的宏程序，應(yīng)充分驗(yàn)證以確保在不同的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)環(huán)境中均可運(yùn)行該程序。
五、遞交方式
所有的文件（原始數(shù)據(jù)庫(kù)、分析數(shù)據(jù)庫(kù)、說(shuō)明性文件和代碼）按照指定的文件夾結(jié)構(gòu)存放在一個(gè)總文件夾中（見(jiàn)附錄2）。
原始數(shù)據(jù)庫(kù)和分析數(shù)據(jù)庫(kù)建議采用XPT數(shù)據(jù)傳輸格式進(jìn)行遞交，如果一個(gè)XPT文件包含一個(gè)數(shù)據(jù)集，XPT文件名需與數(shù)據(jù)集名稱保持一致。如果一個(gè)XPT文件包含多個(gè)數(shù)據(jù)集，需注意避免將來(lái)自原始數(shù)據(jù)庫(kù)和分析數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)集放在同一個(gè)XPT文件中。建議采用XPT第5版本（簡(jiǎn)稱XPT V5）或以上版本作為數(shù)據(jù)遞交格式。
數(shù)據(jù)說(shuō)明文件可采用PDF、Word、Excel等文件格式，其中變量詞典建議采用Excel文件，注釋病例報(bào)告表建議采用PDF文件。
程序代碼建議采用TXT文件格式。