金屬骨科植入物是應(yīng)用最廣的大類醫(yī)療器械之一，隨著技術(shù)的發(fā)展，可降解材料的應(yīng)用，越來越多可降解金屬骨科植入物注冊進(jìn)入審評審批進(jìn)程，對于監(jiān)管和企業(yè)來說，可降解金屬骨科植入物的安全有效性風(fēng)險防控是一個新的課題，一起來看器審中心的相關(guān)見解。
引言：金屬骨科植入物是應(yīng)用最廣的大類醫(yī)療器械之一，隨著技術(shù)的發(fā)展，可降解材料的應(yīng)用，越來越多可降解金屬骨科植入物注冊進(jìn)入審評審批進(jìn)程，對于監(jiān)管和企業(yè)來說，可降解金屬骨科植入物的安全有效性風(fēng)險防控是一個新的課題，一起來看器審中心的相關(guān)見解。
可降解鎂金屬骨科植入物注冊技術(shù)審查要點探討：
一、前言
鎂元素是人體新陳代謝的必需元素，在骨科領(lǐng)域是骨生長代謝的必需元素，鎂的缺乏會引起骨吸收和骨質(zhì)疏松。作為人體內(nèi)的第二大陽離子元素，60%的鎂存在于骨骼中。成人每日推薦攝入量為375mg，多余的通過尿液排出。鎂金屬的密度為1.74-1.84g/cm3，彈性模量41-45GPa，相對于現(xiàn)在臨床上應(yīng)用的不銹鋼鈦合金等惰性金屬材料，其密度和彈性模量更接近人體骨組織。這些性能為鎂金屬作為骨科植入物打下了良好的基礎(chǔ)。
同時鎂金屬可以和體液發(fā)生化學(xué)作用，通過腐蝕逐步降解為離子狀態(tài)，避免了部分植入產(chǎn)品二次取出的風(fēng)險。因此近些年可降解金屬研究是一個熱點，生物可降解金屬材料文獻(xiàn)數(shù)量迅速增長。而我國2014-2018年生物可降解金屬材料相關(guān)文獻(xiàn)被引總數(shù)全世界遙遙領(lǐng)先，說明我國部分自主創(chuàng)新材料和產(chǎn)品已經(jīng)達(dá)到甚至領(lǐng)先國際水平。
對產(chǎn)品已上市情況進(jìn)行梳理，目前國際市場上取得CE認(rèn)證的有MAGNEZIX螺釘（德國Syntellix AG）、RESOMET/K-MET螺釘（韓國U&I）以及高純鎂螺釘（中國宜安科技股份有限公司）。國內(nèi)市場上高純鎂螺釘（中國宜安科技股份有限公司）已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗，MAGNEZIX螺釘（德國Syntellix AG）通過了創(chuàng)新產(chǎn)品審批。相對于我國的材料和產(chǎn)品研發(fā)情況，產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程目前進(jìn)行較緩慢。為了解決轉(zhuǎn)化過程中的各種問題，提前應(yīng)對醫(yī)療器械領(lǐng)域新技術(shù)、新材料，促進(jìn)新材料轉(zhuǎn)化，藥監(jiān)局推進(jìn)了《醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究》，科技部也支持了國家重點研發(fā)計劃《新型醫(yī)用金屬材料及植入器械產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及其審評科學(xué)基礎(chǔ)研究》2018YFC1106700，來研究醫(yī)療器械新材料在合成、加工過程的風(fēng)險因素，建立醫(yī)療器械新材料新工藝風(fēng)險控制接受標(biāo)準(zhǔn)體系、非臨床風(fēng)險體外模擬判定體系，促進(jìn)我國醫(yī)療器械新材料新技術(shù)的轉(zhuǎn)化，加快搶占全球生物制造技術(shù)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展制高點。
針對現(xiàn)階段可降解鎂金屬骨科植入物市場研發(fā)情況，本文主要以鎂金屬接骨螺釘產(chǎn)品為例，基于臨床需求和風(fēng)險防控對產(chǎn)品設(shè)計研發(fā)關(guān)注點進(jìn)行討論。
二、審查關(guān)注點
臨床上對于骨科植入物的需求，鎂金屬骨科植入物要具備以下三點：1.生物相容性好，無毒副作用；2.可降解，避免二次手術(shù)取出；3.力學(xué)能夠滿足使用部位要求。鎂金屬作為可降解材料區(qū)別于惰性金屬材料的主要風(fēng)險點在于：1.降解產(chǎn)物的生物相容性；2.降解速率快，力學(xué)性能與骨組織修復(fù)速度不匹配。因此在審評的時候既要滿足臨床上的要求，又要把控鎂金屬的風(fēng)險。下面從這幾個部分進(jìn)行介紹：1.材料基礎(chǔ)；2.生物相容性，3.產(chǎn)品力學(xué)性能；4.動物實驗；5.生產(chǎn)工藝；6.包裝和貨架有效期。
1.材料基礎(chǔ)表征
（1）化學(xué)成分：應(yīng)規(guī)定材料各元素的標(biāo)稱含量并確定可接受的公差范圍，以確保同一批次和不同批次材料性能的一致性。化學(xué)成分除鎂元素外，包含雜質(zhì)元素和合金元素，雜質(zhì)元素是材料不可避免的，對產(chǎn)品性能有害的，如Fe、Cu、Ni等，需嚴(yán)格控制其濃度；合金化元素，是人為添加的用來改善鎂金屬力學(xué)性能、腐蝕性能和生物學(xué)性能的，例如添加稀土元素改善力學(xué)和耐蝕性，添加Sr促進(jìn)骨修復(fù)等，應(yīng)明確添加合金元素的原因和含量選擇依據(jù)。
（2）材料顯微組織：材料力學(xué)如強度、韌性、延展性，耐蝕性如腐蝕速率、腐蝕形貌等都與微觀組織有很大關(guān)系，進(jìn)而影響生物反應(yīng)。應(yīng)關(guān)注晶粒尺度，第二相、金屬間化合物等特性（形狀、尺寸、晶體類型、分布及比例），確定有無非金屬夾雜，研究熱處理、塑性加工后的織構(gòu)、孿晶、堆垛層錯等組織特征，評估組織均勻性及穩(wěn)定性，研究不同方向上的組織各向異性，確定是否存在顯微孔洞及微裂紋等組織缺陷，提供微觀組織調(diào)控及優(yōu)選相關(guān)資料。
（3）缺陷研究：提供材料制備過程中缺陷控制及檢驗研究資料，表面缺陷可采用目視檢查及顯微鏡檢查，材料內(nèi)部缺陷可采用超聲或射線進(jìn)行無損檢查。
（4）材料力學(xué)性能：鎂金屬材料力學(xué)性能應(yīng)能夠保證植入物產(chǎn)品臨床服役期間的支持性功能。考察材料的拉伸（彈性模量、拉伸屈服強度、抗拉強度、斷裂延伸率）、壓縮（彈性模量、壓縮屈服強度、抗壓強度、壓縮變形量）、彎曲（抗彎強度、撓度）和硬度特性，提供性能指標(biāo)接受限值及其確定依據(jù)，并提供材料性能穩(wěn)定性研究資料。
（5）降解性能：鎂金屬的重要特性是體內(nèi)可降解性能，通過腐蝕分解并逐步被人體吸收代謝，因此材料的降解性能是重點考量的內(nèi)容?？蓞⒄誈B/T 16886.15《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第15部分：金屬與合金降解產(chǎn)物的定性與定量》和ASTM F3268《Standard Guide for in vitro Degradation Testing of Absorbable Metals》進(jìn)行鎂金屬植入物降解性能的體外研究，選擇合適的降解實驗方法對以下內(nèi)容進(jìn)行考量：降解產(chǎn)物成分、濃度、pH，第二相降解狀態(tài)，降解速率，降解均勻性，應(yīng)力作用，產(chǎn)品機械性能維持等隨降解時間的變化趨勢，體外降解實驗應(yīng)反映出產(chǎn)品在整個降解過程中（完全降解或者降解穩(wěn)定狀態(tài)）的降解性能參數(shù)特征。
體外測試是了解腐蝕行為重要的第一步，但是不能替代體內(nèi)實驗。浸泡和電化學(xué)測試方法都適合于比較不同金屬成分或批次間的變化，但不能提供體內(nèi)腐蝕速率的準(zhǔn)確估計，建議在動物實驗中設(shè)定降解的觀察指標(biāo)。
2.產(chǎn)品機械性能
結(jié)合申報產(chǎn)品的臨床使用以及預(yù)期失效模式，進(jìn)行產(chǎn)品機械性能研究，需考量降解過程中的損失，并提供最差情況的確定依據(jù)和測試結(jié)果的可接受依據(jù)。如鎂骨內(nèi)固定螺釘，需考慮螺釘?shù)臄嗔雅まD(zhuǎn)性能、旋動扭矩、軸向拔出、自攻等性能等。
3.生物學(xué)評價
根據(jù)GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與實驗》選擇生物學(xué)評價路徑并實施生物學(xué)評價。根據(jù)目前材料上市情況，應(yīng)該進(jìn)行全項生物學(xué)實驗，至少包括細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、溶血、（亞）慢性全身毒性、遺傳毒性、骨植入、熱源、內(nèi)毒素、毒代動力學(xué)（適用時）試驗。
對于可降解鎂金屬植入物產(chǎn)品，在生物相容性試驗中，需要考慮鎂金屬降解產(chǎn)物對試驗系統(tǒng)的影響。應(yīng)對浸提液成分、濃度、pH等進(jìn)行分析測定，浸提液中降解產(chǎn)物濃度應(yīng)考量體外降解實驗中降解產(chǎn)物濃度最大值以及臨床產(chǎn)品最大用量，并提供最差情形的確定依據(jù)。注意浸提液的外觀、顏色、透明度或顆粒物的存在。如對浸提液進(jìn)行過濾、稀釋、調(diào)節(jié)pH和滲透壓等，應(yīng)該在生物相容性風(fēng)險評定中進(jìn)行論證。
需提供申報產(chǎn)品熱原試驗、細(xì)菌內(nèi)毒素試驗。
4.產(chǎn)品的滅菌、包裝和有效期研究
根據(jù)鎂金屬易腐蝕的特點選擇合適的包裝，并抽真空或充保護(hù)氣體，同時應(yīng)與滅菌方式相適應(yīng)。貨架有效期研究應(yīng)重點考量產(chǎn)品是否有腐蝕現(xiàn)象。
5.臨床前動物實驗
為觀察鎂金屬骨科植入物的體內(nèi)降解性能、代謝轉(zhuǎn)歸和局部組織反應(yīng)、骨長入效果等，建議使用適當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ瓦M(jìn)行動物實驗。產(chǎn)品定型前考慮到動物福利和成本，可采用小動物模型進(jìn)行作用原理、可操作性、安全性等方面的驗證，產(chǎn)品定型后可采用大動物模型進(jìn)行研究。對于可降解產(chǎn)品，可根據(jù)體外降解試驗評估產(chǎn)品的降解時間，以確定觀察期，其觀察期通常設(shè)置三個時間點：沒有或僅有少量降解、降解過程中（建議包括降解達(dá)到或超過50%質(zhì)量損失的時間點）、組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)或產(chǎn)品幾乎完全降解。各觀察時間點選擇合理地影像學(xué)（氣囊、骨組織修復(fù)、植入物降解）、組織病理學(xué)、組織形態(tài)學(xué)以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)等。對體內(nèi)完全降解持續(xù)時間較長，結(jié)合已有的階段性動物實驗結(jié)果能夠充分說明產(chǎn)品的安全性和初步可行性的前提下，可開展首次人體試驗，但在開展臨床試驗的同時需繼續(xù)完成動物實驗。
6.生產(chǎn)工藝
生產(chǎn)工藝原理和過程（如對真空度的控制、工業(yè)純鎂中各元素的蒸汽壓差異、2次純化、合金熔煉方法、擠壓速率等）影響材料的成分組成、微觀結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響產(chǎn)品的力學(xué)性能和腐蝕性能等，應(yīng)提供相應(yīng)的質(zhì)控資料。對于鎂金屬易腐蝕的特性，應(yīng)關(guān)注切削液、清洗液成分及驗證資料，注明關(guān)鍵工藝和特殊過程，說明過程控制點及控制標(biāo)準(zhǔn)。
7.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料
根據(jù)YY/T 0316-2016附錄E，表1提示性列舉了可降解骨科植入物可能存在危險的初始事件和環(huán)境，由于產(chǎn)品功能、結(jié)構(gòu)和適用范圍的不同，申請人還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點及同類產(chǎn)品臨床上的不良事件確定其他危險（源）。針對產(chǎn)品的各項風(fēng)險，應(yīng)采取控制措施，確保風(fēng)險降低到可接受的程度。
表1 初始時間和環(huán)境示例
通用類別 | 初始事件和環(huán)境示例 |
不完整的要求 | 設(shè)計參數(shù)不恰當(dāng)：產(chǎn)品合金元素選擇不當(dāng)，導(dǎo)致生物相容性差、降解快或機械性能不足 性能要求不恰當(dāng)：性能參數(shù)與實際需求情況不匹配，例如接骨螺釘拔出力弱，旋入阻力大、腐蝕快等 |
制造過程 | 制造過程的控制不充分：冶金工藝、機加工過程和后處理控制不當(dāng)，材料缺陷，微觀組織不均勻，內(nèi)應(yīng)力高。 |
運輸和貯存 | 不適當(dāng)?shù)陌b或環(huán)境：包裝防護(hù)不當(dāng)，運輸和貯存過程中損壞、污染或無菌失效；環(huán)境中含氧量和水分高導(dǎo)致鎂金屬腐蝕。 |
清潔滅菌 | 未按照清潔和滅菌工藝驗證參數(shù)進(jìn)行：加工助劑、清洗液殘留導(dǎo)致鎂金屬腐蝕或化學(xué)物質(zhì)引發(fā)炎癥；滅菌方式選擇不當(dāng)，鎂金屬腐蝕或無菌水平達(dá)不到要求。 |
處置和廢棄 | 提供的信息不充分或使用錯誤：能否與其他金屬植入物配合使用或體內(nèi)有其他植入物的影響應(yīng)給與提示 |
人為因素 | 缺少必要的警告說明；使用不適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品規(guī)格；操作說明過于復(fù)雜或簡單，不易懂。 由缺乏技術(shù)的/未經(jīng)培訓(xùn)的人員使用：使用者/操作者未經(jīng)培訓(xùn)或培訓(xùn)不足 |
8.說明書和標(biāo)簽樣稿
鎂金屬與其他金屬配合使用可能會產(chǎn)生電偶腐蝕，改變產(chǎn)品臨床預(yù)期的降解速率，因此說明書中應(yīng)在說明書予以明確是否能與其他材料配合使用并提交支持性資料。對于體內(nèi)含有其他金屬植入物的患者，應(yīng)進(jìn)行警示。
三、總結(jié)
新材料的轉(zhuǎn)化伴隨著挑戰(zhàn)和機遇，可降解鎂金屬骨科植入物的轉(zhuǎn)化過程中需不斷建立新方法、新工具、新標(biāo)準(zhǔn)，破除舊標(biāo)準(zhǔn)的不實用性，探索新的監(jiān)管道路，實現(xiàn)產(chǎn)品的風(fēng)險精準(zhǔn)控制，加速我國新材料產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。